ต่างจากสามเกมแรกในแฟรนไชส์ Saints Row 4 ไม่ได้มุ่งเน้นไปที่ตัวละครหลักที่เอาชนะสามแก๊งค์คู่แข่งเพื่อยึดครองเมืองอีกต่อไป ตอนนี้ The Saints ได้กลายเป็นชื่อที่รู้จักกันทั่วไปและผู้นำของพวกเขาได้กลายเป็นประธานาธิบดีของสหรัฐอเมริกา ศัตรูใน Saints Row 4 คือเผ่าพันธุ์เอเลี่ยนที่รุกรานที่รู้จักกันในชื่อ Zin เกมส่วนใหญ่เกิดขึ้นภายในโปรแกรมจำลองคอมพิวเตอร์ของเมือง Steelport ที่ถูกควบคุมโดย Zin ซึ่งตัวเอกพยายามที่จะปลดปล่อยตัวเองและเพื่อนร่วมทีมของเขา