Call of Duty: Ghosts เกิดขึ้นหลังจากเหตุการณ์หายนะที่เปลี่ยนแปลงสมดุลอำนาจโลก ส่งผลให้สหรัฐอเมริกาไม่ถูกยอมรับว่าเป็นมหาอำนาจอีกต่อไป สิบปีหลังจากเหตุการณ์นั้น ศัตรูที่มองไม่เห็นปรากฏตัวเป็นภัยคุกคาม แต่เศษซากของกองกำลังพิเศษของสหรัฐฯ จากทุกสาขารวมตัวกันเพื่อสร้างกลุ่มทหารชั้นยอดที่รู้จักกันในชื่อ "Ghosts" ซึ่งมุ่งมั่นที่จะกำจัดภัยคุกคามทั้งหมดเพื่อปกป้องผู้ที่อ่อนแอและซากของอเมริกา