Bioshock Infinite prati priču Bukera DeVita, veterana američke konjice, koji se zadužio kod pogrešnih ljudi i ima samo jednu šansu da reši problem. Da bi to uradio, mora da ode u leteći grad Kolumbiju i pronađe misterioznu devojku, koja je tamo bila zatvorena čitavog svog života.

Booker i devojka, Elizabeta, stvaraju neočekivanu vezu i beže, učeći da koriste steampunk oružje i sposobnosti na putu.