Bioshock Infinite urmează povestea lui Booker DeWitt, un veteran al cavaleriei SUA, care s-a îndatorat la persoanele greșite și are o singură șansă să rezolve problema. Pentru a face acest lucru, trebuie să meargă în orașul zburător Columbia și să salveze o fată misterioasă, care a fost închisă acolo toată viața ei.

Booker și fata, Elizabeth, formează o legătură neașteptată și își fac evadarea, învățând să folosească arme și abilități steampunk pe parcurs.