Bioshock Infinite segue a história de Booker DeWitt, um veterano da Cavalaria dos EUA, que se endividou com as pessoas erradas e tem apenas uma chance de resolver o problema. Para isso, ele precisa ir à cidade voadora de Columbia e aventurar-se com uma garota misteriosa, que esteve presa lá toda a sua vida.

Booker e a garota, Elizabeth, formam um vínculo improvável e fazem sua fuga, aprendendo a usar armas e habilidades steampunk pelo caminho.