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A differenza dei primi tre giochi del franchise, Saints Row 4 non si concentra sul personaggio principale che sconfigge tre bande rivali per conquistare una città. I Saints sono ormai diventati un nome familiare e il loro leader è diventato il presidente degli Stati Uniti. Gli antagonisti in Saints Row 4 sono una razza aliena invasore conosciuta come gli Zin. La maggior parte del gioco si svolge all'interno di una simulazione al computer della città di Steelport controllata dagli Zin, dove il protagonista cerca di liberare se stesso e i suoi compagni.

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