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Dopo gli eventi del primo gioco, il protagonista si risveglia da un coma per scoprire che i Third Street Saints sono praticamente scomparsi. Proprio come in Saints Row, sei incaricato di riprendere la città da tre bande rivali, solo che questa volta come leader dei Saints. Mentre combatti contro i Sons of Samedi, The Brotherhood e The Ronin, i Saints antagonizzano anche la Ultor Corporation, che cerca di eliminare la violenza delle gang a Stilwater una volta per tutte.

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