Bioshock Infinite segue la storia di Booker DeWitt, un veterano della Cavalleria degli Stati Uniti, che si è indebitato con le persone sbagliate e ha solo un'occasione per risolvere il problema. Per farlo, deve andare nella città volante di Columbia e avventurarsi con una ragazza misteriosa, che è stata imprigionata lì per tutta la sua vita.

Booker e la ragazza, Elizabeth, formano un legame improbabile e fanno la loro fuga, imparando a usare armi e abilità steampunk lungo il percorso.