A Bioshock Infinite Booker DeWitt történetét követi, aki az amerikai lovasság veteránja, és rossz embereknek adósodott el, így csak egy esélye van a probléma megoldására. Ehhez el kell mennie Columbia repülő városába, hogy megkeressen egy titokzatos lányt, akit egész életében ott tartottak fogva.

Booker és a lány, Elizabeth, valószínűtlen köteléket alakítanak ki, és megpróbálnak megszökni, miközben megtanulják használni a steampunk fegyvereket és képességeket az út során.