Bioshock Infinite prati priču o Booker DeWittu, veteranu američke konjice, koji se zadužio kod pogrešnih ljudi i ima samo jednu priliku da riješi problem. Da bi to učinio, mora otići u leteći grad Columbia i pronaći tajanstvenu djevojku koja je tamo bila zatočena cijeli svoj život.

Booker i djevojka, Elizabeth, stvaraju neočekivanu vezu i bježe, učeći koristiti steampunk oružje i sposobnosti na putu.