BioShock Infinite עוקב אחר סיפורו של בוקר דוויט, ותיק הפרשים של ארצות הברית, שנקלע לחובות לאנשים הלא נכונים ויש לו רק הזדמנות אחת לתקן את הבעיה. כדי לעשות זאת, עליו ללכת לעיר המעופפת קולומביה ולחפש נערה מסתורית, שנכלאה שם כל חייה.

בוקר והנערה, אליזבת, יוצרים קשר בלתי צפוי ובורחים, תוך כדי שהם לומדים להשתמש בנשקים ויכולות סטימפאנק בדרך.