Sea of Solitude parle d'une jeune femme nommée Kay, qui souffre d'une telle solitude que son désespoir la transforme en monstre. Après sa transformation, elle dérive sur un petit bateau à travers une ville déserte et partiellement submergée, où elle rencontre d'autres monstres et en apprend plus sur ce qui lui est arrivé. Le jeu consiste à découvrir comment elle est devenue ainsi, mais aussi à explorer ces émotions en nous-mêmes.