Bioshock Infinite suit l'histoire de Booker DeWitt, un vétéran de la cavalerie américaine, qui s'est endetté auprès des mauvaises personnes et n'a qu'une seule chance de résoudre le problème. Pour ce faire, il doit se rendre dans la ville volante de Columbia et s'aventurer avec une mystérieuse jeune fille, qui y est emprisonnée depuis toujours.

Booker et la jeune fille, Elizabeth, forment un lien improbable et s'échappent, apprenant à utiliser des armes et des capacités steampunk en cours de route.