Bioshock Infinite sigue la historia de Booker DeWitt, un veterano de la Caballería de EE. UU., quien se endeudó con las personas equivocadas y solo tiene una oportunidad para solucionar el problema. Para hacerlo, debe ir a la ciudad voladora de Columbia y aventurarse con una misteriosa chica, que ha estado encarcelada allí toda su vida.

Booker y la chica, Elizabeth, forman un vínculo improbable y hacen su escape, aprendiendo a usar armas y habilidades steampunk en el camino.