Το Bioshock Infinite ακολουθεί την ιστορία του Booker DeWitt, ενός βετεράνου του Ιππικού των ΗΠΑ, ο οποίος χρεώθηκε σε λάθος άτομα και έχει μόνο μία ευκαιρία να διορθώσει το πρόβλημα. Για να το κάνει, πρέπει να πάει στην ιπτάμενη πόλη της Κολούμπια και να βρει ένα μυστηριώδες κορίτσι, που ήταν φυλακισμένο εκεί όλη της τη ζωή.

Ο Booker και το κορίτσι, η Elizabeth, σχηματίζουν έναν απίθανο δεσμό και κάνουν την απόδρασή τους, μαθαίνοντας να χρησιμοποιούν όπλα και ικανότητες steampunk στην πορεία.