Sea of Solitude handelt von einer jungen Frau namens Kay, die so sehr unter Einsamkeit leidet, dass ihre Hoffnungslosigkeit sie in ein Monster verwandelt. Nach ihrer Verwandlung treibt sie auf einem kleinen Boot durch eine verlassene und teilweise überflutete Stadt, wo sie anderen Monstern begegnet und mehr darüber erfährt, was mit ihr geschehen ist. Das Spiel geht darum, herauszufinden, wie sie so geworden ist, aber auch darum, diese Emotionen in uns selbst zu erforschen.