Bioshock Infinite folgt der Geschichte von Booker DeWitt, einem Veteranen der US-Kavallerie, der sich bei den falschen Leuten verschuldet hat und nur eine Chance hat, das Problem zu lösen. Dazu muss er in die fliegende Stadt Columbia reisen und ein mysteriöses Mädchen retten, das dort ihr ganzes Leben lang eingesperrt war.

Booker und das Mädchen, Elizabeth, bilden eine unwahrscheinliche Verbindung und fliehen, während sie lernen, Steampunk-Waffen und -Fähigkeiten zu nutzen.