Bioshock Infinite следва историята на Букър ДеУит, ветеран от кавалерията на САЩ, който се е задлъжнил към неправилните хора и има само един шанс да реши проблема. За да го направи, той трябва да отиде в летящия град Колумбия и да спаси мистериозно момиче, което е било затворено там през целия си живот.

Букър и момичето, Елизабет, създават неочаквана връзка и бягат, научавайки се да използват стиймпънк оръжия и способности по пътя.